טיפול משולב ביתר לחץ דם בחולה סוכרתי

המשלב של יתר לחץ דם וסוכרת הינו אחד המצבים השכיחים, החשובים וברי הטיפול בתחום גורמי הסיכון הקרדיווסקולריים. ההערכה היא כי שליש מהאוכלוסייה הבוגרת בארץ סובל מיתר לחץ דם, וכ-10% סובלים מסוכרת. תרגיל מתמטי פשוט מראה כי הסיכוי של גבר בן 50 לסבול גם מסוכרת וגם מיתר לחץ הדם הוא 3%, אך בפועל, השכיחות של המשלב גבוהה פי שש וכ-17%מהאוכלוסיה סובלים מהשילוב של שת המחלות. הסיבה העיקרית לשכיחות הגבוהה של המשלב היא שמחלה אחת מהווה גורם סיכון לשנייה, ולהיפך.

הסיכון הכרוך במשלב סוכרת- יתר לחץ דם

סוכרת, כמו גם יתר לחץ דם, מהווים גורם סיכון משמעותי לסיבוכים מיקרו ומאקרו וסקולריים ולעלייה בקשיחות העורקית, מדד עם זיקה ברורה לתחלואה קרדיווסקולרית. נתונים ממחקרי יתר לחץ דם גדולים מראים שתת-האוכלוסייה עם יתר לחץ דם הסובלת גם מסוכרת מראה תמותה כפולה בהשוואה לאלה ללא סוכרת. גם התחלואה מושפעת מהמשלב. למשל: סיבוכי הסוכרת דוגמת רטינופתיה סוכרתית עולים ככל שלחץ הדם עולה; ומנגד סיבוכי יתר לחץ דם דוגמת היפרטרופיית שריר הלב עולה מ- 32% בקרב חולי יל"ד בלי סוכרת ל-72% בקרב חולי המשלב יל"ד-סוכרת.

יעדי הטיפול בלחץ דם בחולה יתר לחץ דם וסוכרת

מחקרים מלפני כעשור הראו באופן עקיף תועלת בהורדת לחץ דם בחולי סוכרת אל מתחת ל- 130/80 אולם כשנבדק הדבר במחקר ה-ACCORD התברר שאין הבדל משמעותי ועקבי בין אלה שלחץ הדם אוזן לערכים שמתחת ל-140/90 בלבד לאלה שיעד הטיפול היה מתחת ל-120/80. סקירה מקיפה של העבודות והנתונים אודות הקשר בין יעדי לחץ הדם בחולי סוכרת לתוצאים (Outcome) חיזקה את הקביעה שאין תועלת בהורדה לערכים נמוכים יותר מ-140/90. ואכן, מרבית האיגודים המקצועיים בעולם ממליצים על הורדת לחץ הדם בחולי סוכרת ליעד הדומה לכלל החולים ביתר לחץ דם.  חשוב לזכור שמחקר ה-SPRINT, הקורא תיגר על התפיסה המקובלת באשר ליעדי הטיפול בלחץ דם, לא כלל חולים סוכרתיים וההמלצה שלעיל נתמכת במטא-אנליזות וניתוחי קוקרן חוזרים ונשנים. יתרה מזאת, מטא-אנליזה מהעת האחרונה מציעה אפילו להסתפק בלחץ דם סיסטולי במדידות במרפאה של 150 ממ"כ, ולכן אסור לנו לפעול על פי תנועת המטוטלת של מטא-אנליזה או אופנה כזו או אחרת, להיצמד להנחיות המקצועיות ולהביא את לחץ הדם של מטופלי הסוכרת ל-140/90.

בחירת הטיפול

הטיפול הלא תרופתי הוא חלק חשוב במיוחד היות וחולה לחץ דם סוכרתי טיפוסי סובל גם מעודף משקל, ואלו החולים שמגיבים טוב במיוחד לתזונה דלת מלח (Salt sensitive hypertension) ולירידה במשקל. באשר לטיפול תרופתי, ההנחיות של האיגודים המקצועיים ליתר לחץ דם דוגמת החברה האירופאית ליל"ד או החברה האמריקאית ליל"ד אינן מכתיבות גישה טיפולית ייחודית לחולה הסובל מיתר לחץ דם וסוכרת. ההמלצות לגבי בחירת הטיפול התרופתי אינן שונות מחולה יתר לחץ דם ללא סוכרת. לכאורה, עובדה זו מפתיעה לאור ייחודיות משלב מחלות זה ושכיחותו. אם נבחן את המידע הקיים יתברר שלא בכדי אלו הן ההמלצות. עיון שיטתי בתוצאות מחקרים רבים לא מצביע על קבוצה אחת שבאופן עקבי טובה מהאחרות. הנטייה להעדיף RAASb בכלל חולי הסוכרת היא לאור התועלת הרבה של קבוצה זו בחולי סוכרת עם פרוטאינוריה אולם בהעדר נפרופתיה סוכרתית, אין מידע עקבי המצביע על יעילות רבה יותר מקבוצות טיפול אחרות.

קיימת תועלת רבה בשילוב שתי תרופות בכמוסה אחת. הפרדיגמה הישנה שבה מתחילים בתרופה אחת ואם אין תגובה מגבירים מינון, אינה נכונה בטיפול בלחץ דם. עצם השילוב בין שתי קבוצות טיפול (עם מנגנון טיפול שונה), מביא להעצמת היעילות במידה גבוהה בהרבה לעומת הכפלת מינון של תרופה אחת. בכל המחקרים הגדולים בלחץ דם היה צורך ביותר מתרופה אחת כדי להגיע ליעדי לחץ הדם שנדרשו, והמציאות גם מוכיחה שמעל 75% מהמטופלים נוטלים יותר מתרופה אחת ללחץ דם.

מחקרים רבים בחנו את השילוב המועדף. הבנת מנגנוני פעולה של תרופות מראה למשל  שיש הגיון בשילוב חוסמי סידן דיהידרופירידינים (אמלודיפין, ניפדיפין, לרקנדיפין) המעלים דופק דרך שפעול סימפתטי עם חוסמי ביטא. באופן דומה יש הגיון ואף תועלת מוכחת בשילוב של RAASb עם תרופה משתנת –הדיורטיקה מחד מפעילה את מערכת ה-RAAS  ומורידה אשלגן, ומאידך חוסמי הRAAS  בולמים את השפעול הנ"ל ומעלים אשלגן.

במבחן המעשה, והרי אנו בעידן הרפואה-מבוססת-עובדות, מחקר ה-ACCOMPLISH בדק "ראש בראש" שילוב של RAASb  עם חוסמי סידן מול RAASb עם דיורטיקה. היעילות מבחינת מידת הפחתת לחץ הדם הייתה זהה בין זרועות המחקר; אולם לשילוב RAASb עם חוסמי סידן היה טוב יותר בהפחתת התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית. זאת ועוד, משלב זה היה יעיל במיוחד בחולי יתר לחץ דם עם סוכרת. למסקנה זו יש הסתייגות אחת והיא שבחולים עם עודף משקל, לא היה הבדל בין הזרועות ויש תועלת דומה גם למשלב של RAASb עם משתן.

ולמרות האמור לעייל, האתגר המשמעותי הוא לא בחירת הטיפול המועדף או המשלב המיטבי. האתגר הוא ביצירת תנאים שמעודדים היענות גבוהה של המטופלים לטיפול כרוני שכולל נטילת מספר רב של  תרופות. חולי יתר לחץ דם וסוכרת נוטלים בדרך כלל גם תרופות להורדת כולסטרול וכמובן שגם תרופות להורדת סוכר ובסך הכול רבים מהם נוטלים מעל חמישה סוגי תרופות מספר פעמים ביום. יש לכך השפעה שלילית על ההיענות. דרך יעילה להתמודד עם אתגר זה היא לשלב מספר תרופות בכמוסה אחת. מחקרים הוכיחו שמתן חלק מהתרופות בכמוסה אחת מעלה את היעילות, הסבילות וההיענות לטיפול תרופתי. בעולם קיימים גם תכשירים המכילים שלוש תרופות הכוללות RAASb, חוסם סידן ומשתן. תת אנאליזה של מחקר ה-ACCORD הראתה שבחולי סוכרת השילוב המשולש הוא הכי יעיל בהורדת לחץ הדם כמו גם בהפחתת התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית בחולים אלו.

השפעות הדדיות של טיפול בסוכרת ולחץ דם

המגוון הרחב של טיפול בסוכרת ובלחץ דם והניסיון המצטבר מאפשרים לענות על השאלה האם עצם בחירת הטיפול במחלה אחת משפיעה לטובה או לרעה על המחלה השנייה. באשר לטיפול בלחץ דם, ידוע שהשימוש בחוסמי בטא ובתיאזידים גורמים לשינוי לרעה בפרופיל המטבולי, הן של משק הפחמימות והן של משק השומנים. יתרה מזאת, השילוב של השניים מחיש הופעת סוכרת בקרב חולי יל"ד נורמוגליצמיים. מאידך, התרופות מקבוצת ה-RAASb מציגות עיכוב בהופעת הסוכרת, ובעיקר נכון הדבר בשימוש בואלסרטן. אולם, כמו שהוצג לעיל, כאשר כבר יש סוכרת, אין לכך משמעות רבה והשיקול המרכזי הוא בחירת הטיפול היעיל ביותר להורדת לחץ דם, בהתאמה לפרופיל המסוים של כל מטופל ותופעות לוואי אפשריות.

באשר לתרופות לסוכרת, עד לאחרונה הנושא של השפעת התרופות על לחץ הדם היה שולי. קבוצת התרופות הקלאסית, הסולפונילאוריאה, נמצאה כמעלה במעט לחץ דם .אולם, כאמור, השפעת התרופה לסוכרת על לחץ הדם ותרומת היבט זה לתוצא ארוך הטווח היו שוליות. בשנים האחרונות, כחלק מהמגמה שבה מחקרים גדולים בחנו מעבר לעצם הורדת הסוכר גם את הערך המוסף של טיפול אנטי-סוכרתי,  תוצאים כמו השפעה על לחץ הדם נבחנו ותועדו. סיכום של מחקרים אלו מצביע בברור על השפעה מורידת לחץ דם של תרופות ממשפחת ה-GLP-1 דרך הגברת ANP והשפעתו על השריר החלק ועל נתריורזיס, ועוד יותר מכך– התרופות ממשפחת  מעכבי ה- SGLT2  דרך השפעה על נפח הנוזלים, משקל ותכולת נתרן בדופן כלי הדם, והפחתת הקשיחות העורקית.

לסיכום, המשלב יתר לחץ דם סוכרת הוא שכיח, מציב סיכון משמעותי למטופלים ומהווה אתגר טיפול בעל חשיבות רבה במיוחד. יעדי הטיפול אמנם דומים לאוכלוסיית יתר לחץ דם רגילה אך קשים יותר להשגה ומחייבים שימוש במספר תרופות, בדרך כלל צרוף של חוסמי הציר רנין-אנגיוטנסין, חוסמי סידן ומשתנים. ריבוי התרופות בקרב חולים אלו (polypharmacy) גורם לירידה בהיענות ולכן, כשניתן, יש להעדיף משלבי תרופות בכמוסה אחת, הן של תרופות ללחץ דם והן של תרופות לסוכרת.