גישות פולשניות כטיפול ביתר לחץ דם

 

יתר לחץ דם היא תולדה של תפקוד לא תקין של מערכות רבות. באופן היסטורי, הדגש בהקשר למניע המרכזי ליתר לחץ דם עבר בין מערכות שונות כגון תורשה, גורמים סביבתיים, מערכת העצבים המרכזית, מערכת הכליה וגורמים מטבוליים וואסקולריים שונים. לשאלות אלו היו משמעויות טיפוליות באשר לדרך המיטבית להוריד לחץ דם ולמנוע את הפגיעה באברי מטרה. ביטוי לשינוי בתפיסות ניכר בשינויים בהנחיות המקצועיות ובנתוני השימוש בתרופות שהציגו מעבר מתרופות החוסמות את קולטני המערכת הסימפתטית ותרופות משתנות לתרופות הבולמות את מערכת הרנין-אנגיוטנסין וחסימת תעלות הסידן. ואולם, מחקרים רבים, ותיקים וחדשים, מלמדים על מקומה המכריע של מערכת העצבים הסימפתטית בהשראת יתר לחץ דם.^{1, 2} חלקה המרכזי של מערכת העצבים הסימפתטית משופעל על ידי מערך גירויים כורטיקאליים ותחושתיים אך בעיקר דרך מסלולים עולים מהקולטנים של הברורפלקס שבגופיף עורקי התרדמת ובאופן משני יותר, מהקולטנים של הוותין ועורקי הריאה. גם רצפטורים כליתיים ומוחיים משפיעים על שפעול הגרעינים המרכזיים השולטים בפעולת הסימפתטית. גם מערכת העצבים הפריפרית מופעלת ביתר בחולי יל"ד בהשוואה לנורמוטנסיביים: כמות העצבים הסימפתטיים גבוהה יותר והתגובתיות כפי שבאה לידי ביטוי בשחרור נוראפינפרין לגירוי סימפתטי – גם כן גבוהים יותר. בדיקות שיטתיות של מידת השפעול הסימפתטי באמצעות מדידת הפרשת נוראפינפרין רקמתי מצביע על הכליה כאיבר שמקבל גירוי סימפתטי מוגבר בחולי יל"ד.^{3, 4}

 

בפן הקליני, לשפעול סימפתטי כגורם ליתר לחץ דם עתידי יש עדויות רבות:

1. עליית לחץ דם מוגזמת בתגובה לדחק רגשי או גופני בקרב נורמוטנסיביים מהווה סיכון של פי חמש ללקות ביל"ד בהמשך החיים.⁵
2. עבודה עם מרכיבי מתח כמו במקצוע הדורש קבלת החלטות משמעותיות מהר ובסביבה עוינת מהווים סיכון משמעותיים ליל"ד עתידי.

 

עבודות רבות התמקדו בשינויים הקורים בעורקי התרדמת, השפעתם על קשת הברורפלקס, ומשמעותם בהתפתחות יל"ד וסיבוכיו.⁶ קשת הברורפלקס היא פשוטה: קולטנים אלסטיים בגופיף התרדמת הרגישים למתיחה הנובעת מעליה בלחץ הדם בסביבה; גירוי קולטנים אלו מועבר על ידי עצב 9 ל- Nucleus Tractus Solitarius  ומשם, דרך הזרוע היורדת של הרפלקס- עיכוב סימפתטי ושפעול פרהסימפתטי שמטרתם – הורדת לחץ הדם והדופק.ירידה בלחץ הדם גורמת לרפלקס לפעול להיפך.

 

באלו הסובלים מיל"ד ניכרים שני דברים: שינוי בנקודת הייחוס אליה שואף הרפלקס להביא את לחץ הדם וירידה ברגישות כך ששפעול הרפלקס קורה רק בשינויים גדולים יחסית בלחץ הדם. התוצאה המעשית היא עלייה בלחץ הדם ובתנודתיות שלו. אחד הגורמים המרכזיים לתהליך זה הוא התקשחות עורקי התרדמת כתוצאה למשל מטרשת עורקים. גם ההפך הוא נכון וירידה בפעולת הברורצפטורים מאיצה תהליך טרשתי וכדור השלג הזה מביא בסופו של דבר לעלייה בתחלואה והתמותה הנובעים מיתר לחץ דם.

 

גירוי הברורצפטורים כטיפול ביתר לחץ דם

 

ההבנה באשר לחשיבות הפתופזיולוגית של הכרורצפטורים הביאה לפיתוח אמצעים לרתום את המערכת להורדה של לחץ הדם. הפיתוח הראשון הוא ייצורן של אלקטרודות עדינות בעלות סבילות ביולוגית המוחדרות בניתוח קל לצוואר ועוטפות את שני הגופיפים הקרוטידיים. מאלקטרודות אלו מועבר כבל חשמלי המוביל לבטרייה ומחשבון המושתלים מתחת לעור בבית החזה. הבטרייה מספקת מקור כוח והמחשבון שולט בזרם חשמלי המועבר לאלקטרודות הצוואריות. עוצמת הגירוי נקבעת על ידי משדר חיצוני, בדומה לקוצב לב. כאשר הגירוי מופעל, האלקטרודות מעבירות זרם עדין ( כ- 5mv ) לדפנות עורקי התרדמת. גירוי חשמלי זה מפעיל את העצבים האפרנטים של קשת הברופלקס והתוצאה היא דיכוי סימפתטי המביא לירידה בלחץ הדם.⁷

 

הניסיון הראשון בשיטה זו כלל חולים ביתר לחץ דם עמיד. נכללו 17 חולים עם לחץ דם עמיד וממוצע לחץ דם של 192/103 ממ"כ. במעקב של 3 שנים תועדה ירידה של 38/22 מ"מ כספית. בדיקה באקוקרדיוגרפיה של השפעת הטיפול על מסת החדר השמאלי הראתה ירידה של 28 גר'/מ² והודגם שיפור ביכולת הרלקסציה של חדר שמאל. גם בארץ חברת הזנק "כחול לבן" החלה בפיתוח מכשיר שגורם למודולציה של גופיף הקרוטיד לשם שפעול הברורצפטורים ושיפור ברגישותם. ניסויים ראשונים בהחדרה מילעורית של אביזר זה הראו יכולת הורדת לחץ דם משמעותית ביותר.

 

 

 

כליה, מערכת העצבים הסימפתטית ויתר לחץ דם

 

בסדרת עבודות מפתח, הראו דיבונה, אסלר ואחרים כי אחד הגורמים המשמעותיים המביא את הכליה להשרות לחץ דם גבוה זו מערכת העצבים הסימפתטית. שפעול סימפתטי מביא לשחרור רנין, אגירת מלח ונוזלים, ירידה בזילוח הכלייתי ועלייה בלחץ הדם. גם כאן – מדובר בכדור שלג, התמודדות הכליה עם עומס מלח מהווה גורם שפעול סימפתטי חזק מאוד. בניסוי בחיות מעבדה חתכו בחוט השדרה את המסלולים העולים  מהכליה והעמיסו על החולדה מלח. עליית לחץ הדם שבתגובה להעמסת המלח הועצמה היות ושפעול המערכת הסימפתטית שנועד להגיב ולמנוע את עליית לחץ הדם מופרע על ידי העדר העברת הגירוי למרכזיים הסימפטיים המוחיים.⁸

 

בעקבות הבנה זו פותחה שיטה זו בה מחדירים צנתור לעורקי הכליה ומפעילים אנרגיית גלי רדיו הצורבים את דופן העורק במקום הגירוי. מטרת הגירוי – ליצור נזק לרשת העצבית הסימפתטית הנמצאים בשכבת האדבנטיציה המקיפה את עורקי הכליה. על מנת להימנע מנזק טבעתי שיכול לגרום להצטלקות והיצרות עורק הכליה, הפרוצדורה מבוצעת כהליקס לאורך העורק מהוותין לשער הכליה. העבודה המשמעותית הראשונה כה עשו שימוש בשיטה זו פורסמה ב 2009.^{9, 10} נבחרו 45 חולים עם יתר לחץ דם עמיד, במקרה זה – ערכים ממוצעים של 177/101 וזאת למרות טיפול בכמעט חמש תרופות מורידות לחץ דם. דווח על כשלון פרוצדוראלי בשני חולים, ובשאר – הוצגה ירידה משמעותית בלחץ הדם שנמשכה במהלך כל המעקב בן השנה והגיעה בממוצע לירידה של 27/13 ממ"כ. לא דווח על סיבוכים וסקולאריים כרוניים, לא דווח על דרדור בתפקוד הכליה ולא דווח על תת לחץ דם תנוחתי או הפרעות אלקטרוליטריות או מטבוליות שונות. בנוסף להורדת לחץ הדם דווח על שיפור בתפקוד הכלייתי מעבר למה שצפוי היה מהורדת לחץ הדם הגבוה וכמו כן – דווח על שיפור משמעותי בפרמטרים מטבוליים כמו רמת סוכר בדם, אינסולין ומדד התנגודת ואינסולין (HOMA-IR).

 

 

 

לסיכום, מערכת העצבים היא בעלת משמעות מכריעה בהתפתחות יל"ד ותוצאותיו. מערכת ההקשרים בין הכליה, המערכת הסימפתטית והברורצפטורים מדגימה השפעה הדדית שלילית שתוצאתה עליה בלחץ הדם וסיבוכיו. טיפולים פולשניים חדשניים שמו להם למטרה לפגוע במעגל שלילי זה. האחד – באמצעות גירוי חשמלי של הברורצפטורים והשנייה – הרס העצבים הבמובילים אל ומהכליה. שתי השיטות נוסו בהצלחה בחולים עם יתר לחץ דם עמיד ושתיהן הציגו ערך מוסף שמעבר להורדת לחץ הדם: הפחתת מסת חדר שמאל ושיפור ברלקסציה בעזרת גירוי הברורצפטורים ושיפור בתפקוד כליה ורגישות לאינסולין באמצעות הרס העצבוב הכלייתי. בעתיד – הניסיון עם שיטות אלו יגבר ואולי אף יתרחב ויתכן וגם יחליפו את הצורך בטיפול תרופתי קבוע, שהוא במקרים רבים, לכל החיים.

 

 

רשימת מקורות  

 

 

1.         Grassi G. Sympathetic neural activity in hypertension and related diseases. Am J Hypertens. Oct;23(10):1052-1060.

2.         Joyner MJ, Charkoudian N, Wallin BG. Sympathetic nervous system and blood pressure in humans: individualized patterns of regulation and their implications. Hypertension. Jul;56(1):10-16.

3.         Esler M. The sympathetic system and hypertension. Am J Hypertens. Jun 2000;13(6 Pt 2):99S-105S.

4.         Ferrier C, Esler MD, Eisenhofer G, et al. Increased norepinephrine spillover into the jugular veins in essential hypertension. Hypertension. Jan 1992;19(1):62-69.

5.         Sharabi Y, Ben-Cnaan R, Hanin A, Martonovitch G, Grossman E. The significance of hypertensive response to exercise as a predictor of hypertension and cardiovascular disease. J Hum Hypertens. May 2001;15(5):353-356.

6.         Ketch T, Biaggioni I, Robertson R, Robertson D. Four faces of baroreflex failure: hypertensive crisis, volatile hypertension, orthostatic tachycardia, and malignant vagotonia. Circulation. May 28 2002;105(21):2518-2523.

7.         Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, et al. Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study. J Am Coll Cardiol. Oct 5;56(15):1254-1258.

8.         DiBona GF, Esler M. Translational medicine: the antihypertensive effect of renal denervation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. Feb;298(2):R245-253.

9.         Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Bohm M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. Dec 4;376(9756):1903-1909.

10.       Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet. Apr 11 2009;373(9671):1275-1281.